Nature:棕色脂肪能抗癌,低温和棕色脂肪哪个能抑制肿瘤?

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一说到冬泳,很多人想想都害怕,但是有很多人却乐此不疲。

因为身体告诉他们,冬泳让他们身体免疫力增强了。

上面视频中,80岁赵奶奶,坚持冬泳20年,乳腺癌被控制住了,身体也越来越好。

冬泳有另外一个名词叫做cold therapy(冷疗法),中文我们通常翻译成受冷。

(图片:wimhofmethod.com)

通过受冷,可以激活棕色脂肪,还可以增强免疫力,抵抗炎症,或者提高代谢燃烧脂肪。

最近,科学家盯上了棕色脂肪的另一路径——抑制肿瘤增长

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8月3日,知名学术期刊Nature上一个研究,向我们展示了棕色脂肪抵抗肿瘤的策略

Nature:棕色脂肪能抗癌

癌细胞可以无限生长,侵袭和转移,这离不开它摄取葡萄糖,并通过糖酵解途径,产生ATP的能力,即Warburg效应。

→抑制癌细胞生长的底层逻辑

通过有氧糖酵解,每个葡萄糖仅产生2个ATP分子;然而,相对于健康细胞线粒体中,葡萄糖完全氧化的速率,肿瘤细胞的葡萄糖有氧糖酵解速率,加速了10-100倍。

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高有氧糖酵解率,导致癌细胞从肿瘤微环境(TME)中,摄取更多的葡萄糖,并产生大量的乳酸。

葡萄糖摄取是有氧糖酵解的限速步骤,由癌细胞膜中的葡萄糖转运蛋白(GLUTs)介导。

随着肿瘤的生长,癌细胞开始出现缺氧,缺氧通过缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)触发转录调控,上调癌细胞中表达的关键GLUT1

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那么我们可以设想,如果存在其他的生理过程,对葡萄糖的摄取能力,要强过癌细胞,那么癌细胞就有可能会缺乏葡萄糖供能,从而导致肿瘤的生长受到抑制

→棕色脂肪和癌细胞抢夺葡萄糖

棕色脂肪细胞的线粒体中,含有大量解偶联蛋白1(UCP1),它们通过这种蛋白,将葡萄糖等代谢底物分解,产生热量

棕色脂肪细胞能够通过产生热量,来消耗能量;目前,有越来越多的证据表明,葡萄糖参与棕色脂肪细胞的产热过程

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如此看来,棕色脂肪组织(BAT)是与癌细胞争夺葡萄糖的优选之一。

先前已有研究表明,暴露于寒冷环境中、饮食和药物触发的交感神经激活,能够诱导BAT激活,和白色脂肪组织(WAT)转化为BAT(即褐变

激活棕色脂肪细胞后,其介导的非颤抖性产热(NST),是一种有效的能量消耗机制。

这一机制经常被用于肥胖和糖尿病等代谢功能障碍的研究,而对于肿瘤的作用如何,这还是第一次探索。

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为了验证这个设想,瑞典卡罗林斯卡医学院的Yihai Cao院士课题组,与我国复旦大学、山东大学、温州医科大学等高校的科研人员通力合作,完成了这一研究。

→低温抑制肿瘤生长,提高存活率

研究人员皮下植入结直肠癌(CRC),到免疫功能正常的小鼠中,将其分别置于30°C和4°C的环境中培养。

结果显示,冷暴露诱导的肿瘤抑制效应非常强大,相对于30°C环境中的小鼠, 4°C环境显著抑制了肿瘤生长;在第20天时,抑制了80%的肿瘤

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为了进一步验证这一发现,研究人员还研究了,其他癌症的寒冷诱导的肿瘤抑制,包括纤维肉瘤,乳腺癌,黑色素瘤和胰腺导管腺癌。

同样,冷暴露也显著抑制了,这些肿瘤的生长速率,这些发现表明,冷暴露显著抑制了小鼠中各种肿瘤类型的生长速率

与延迟的肿瘤生长速率一致,在冷暴露的条件下,携带CRC肿瘤小鼠的存活率显著延长。

为了研究30°C和4°C环境下,TME的变化情况,研究人员使用多种标记物,进行细胞成分检测;

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结果发现,冷改善了CRC肿瘤的缺氧情况(缺氧更利于癌细胞生长)

抑制肿瘤,是低温还是棕色脂肪?

→低温对肝脏肿瘤的抑制

在皮下肿瘤模型中,受冷有可能通过降低皮下的局部温度,来抑制肿瘤生长。

为了排除低温对肿瘤的抑制效应,研究人员将CRC植入小鼠的肝脏,这样可以排除,皮肤接触低温而诱导肿瘤抑制的可能性。

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并且测量4°C与30°C环境下的小鼠的体温,皮下区域的体温没有差异,而且肿瘤组织中的温度也相同,这进一步排除了直接接触低温影响肿瘤生长速率的可能性。

结果显示,小鼠肿瘤细胞缺氧有所缓解, CD31微血管减少,肿瘤细胞增殖和CD45群体减少。

证实了低温诱导的肿瘤抑制,以一种独立的机制发生。

→棕色脂肪(BAT)是低温抑制肿瘤生长的关键

4°C和30°C组小鼠的肿瘤大小相似,但相对于30℃组,冷增加了肿瘤小鼠的产热代谢

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值得注意的是,在移植和自发肿瘤模型中,4℃组肿瘤小鼠的快速血糖水平显著降低

胰岛素耐量和葡萄糖耐量试验显示,在移植和自发肿瘤模型中,4℃组小鼠的胰岛素敏感性和快速葡萄糖清除率明显改善

这些实验表明,冷可显著降低血糖水平,并改善肿瘤小鼠的胰岛素敏感性

为了确定棕色脂肪激活,在肿瘤抑制中的作用,研究人员接下来对肿瘤小鼠进行了外科手术,去除了棕色脂肪。

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有趣的是,去除BAT显著增加了4°C组小鼠的血糖水平,这表明,棕色脂肪BAT的激活,是血糖消耗的主要原因。

而且,BAT切除后,受冷产生的肿瘤抑制作用,也几乎被消除了,而对30℃组来说,肿瘤的生长受什么影响。

这些结果表明,棕色脂肪的激活,是低温触发肿瘤抑制的主要原因

棕色脂肪切除还显著改善了肿瘤缺氧,血管生成和肿瘤细胞增殖。

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因此,在冷暴露的肿瘤携带小鼠中去除棕色脂肪,也显著改善了TME,有利于肿瘤生长。

→肿瘤代谢重编程

通过RNA测序进行基因集富集分析,结果显示,在冷暴露下,CRC小鼠,肿瘤中的糖酵解和脂质代谢均被减弱;而BAT中的糖酵解显著增加

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BAT中,糖酵解途径的几个关键组分,包括葡萄糖1-磷酸,葡萄糖6-磷酸,果糖1,6-二磷酸,甘油醛-3-磷酸,3-磷酸甘油酸,2-磷酸甘油酸,磷酸烯醇丙酸,丙酮酸和乳酸盐,均显著增加

相比之下,这些关键的糖酵解成分,在肿瘤中显著降低

特别是,在冷暴露下,肿瘤中的GLUT水平,包括Glut1,Glut4和Glut7,显著降低;BAT中,Glut4和糖酵解相关基因显著升高。

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与肿瘤糖酵解的抑制一致,肿瘤中磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K),AKT和mTOR的活化,也受到低温的显著抑制。

这些数据表明,冷通过抑制糖酵解途径,诱导肿瘤中的代谢重编程,这对于能量产生,和支持肿瘤生长至关重要。

→高糖喂养,可恢复肿瘤生长

为了验证肿瘤和活化BAT之间,血糖竞争的假设,是否是低温诱导肿瘤生长抑制的关键,研究者在实验环境中实施了高糖喂养(15%葡萄糖浓度)。

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用15%葡萄糖喂养CRC肿瘤小鼠,冷暴露对肿瘤抑制的作用,居然被消除了。

肿瘤细胞增殖,肿瘤缺氧,微血管密度和炎症的情况,在30°C和4°C组中是相同的。

黑色素瘤和胰管腺癌模型,再现了冷暴露下,高糖喂养恢复了肿瘤生长。

代谢组学数据显示,高糖喂养在很大程度上,恢复了冷暴露下的肿瘤糖酵解

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这表明,通过高糖喂养对血糖进行补偿,可消除低温诱导的肿瘤抑制活化的BAT中,葡萄糖摄取增加是肿瘤抑制的重要机制

此外,在高葡萄糖喂养下,4°C和30°C条件下的,CRC肿瘤中GLUT1的表达水平,基本相同。

这一数据表明,高糖喂养通过GLUT1介导的途径,恢复癌细胞的葡萄糖摄取

人受冷,也有用吗

低温激活BAT从而抑制肿瘤生长的假设,在小鼠身上取得了乐观的成果,那么可以推广到人体吗?

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为了验证对人类的可行性,研究人员又招募了志愿者进行试验,包括6名健康者(3男3女),和1名18岁的霍奇金淋巴瘤患者。

健康个体穿着非常轻便的衣服,每天在16°C的环境温度下,连续14天,暴露2-6小时。

PET扫描分析显示,6名健康志愿者在锁骨上,颈椎和胸骨旁的双侧区域,表现出显著的BAT激活。

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接下来,研究人员对18岁的霍奇金淋巴瘤患者,进行了一项试点研究。

在进行这项研究前,该患者已接受了5个周期的,阿霉素,博来霉素,长春花碱和达卡巴嗪的联合化疗。

在联合化疗的第5个周期,让该患者穿着轻便的衣服,连续7天暴露于22°C环境中。

PET-CT扫描显示,锁骨上、颈椎和胸骨旁双侧区域,有大量BAT;其体内BAT显著激活、葡萄糖摄取增加,同时患者的肿瘤组织中葡萄糖摄取降低。

左:温暖环境       右:寒冷环境

这些试验表明,在经过冷暴露后,健康人和癌症患者的BAT均被激活,而且当癌症患者处于寒冷条件下时,肿瘤组织中的葡萄糖摄取显著降低

关键的瘦龙说

冬泳的好处,我们之前分享过,提高免疫力,提高棕色脂肪水平,很多自身免疫问题的人,通过冬泳也得到了改变。

受冷大神wimhof的故事我们之前也给大家分享过,他说过一句很经典的话:如果你每天死一次,你就知道什么是生命的意义了。

图源:www.youtube.com

用“受冷疗法”,来抑制肿瘤的生长,虽然民间已经有很多案例了,但是这在医学界还是头一次探索,值得开心的是,在人体身上也展现出了潜力。

除了低温能够诱导棕色脂肪外,药物如β3信号激动剂,和某些食物成分:比如辣椒、白藜芦醇、姜黄素、绿茶、薄荷醇、鱼源性Omega-3脂肪酸等,也能激活。

但是,不同途径激活的棕色脂肪,是否具有抑制肿瘤的作用,我们目前还不清楚。

棕色脂肪帮助燃烧脂肪,是通过减少癌细胞摄取葡萄糖实现的,这一发现,也巩固了糖代谢在肿瘤发展中的作用。

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原文地址:http://www.chinalowcarb.com/brown-fat-mediated-tumour-suppression/

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