模拟热量限制,抗衰高手雷帕霉素新发现,配合热量限制有奇效

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“节食=减肥=伤身体、会反弹、没长期益处”。

但是,热量限制早已成为热门科研、营养话题,有着比减重更“远大”的目标——改变健康水平,甚至延长寿命。

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在抗衰老的研究中,激活ampk,细胞自噬,是其中一个主要的方向。

而基于自噬路径延缓衰老,可以通过减少热量的摄入来实现,这是至今研究证据最为充分和安全的抗衰老手段。

雷帕霉素通过抑制细胞mTOR信号,也有一定研究证据证明,可以增加自噬活动,延缓衰老

也正因为这个原因,很多人认为RA是热量限制的“模拟物”,认为RA可以代替热量限制,事实真的如此吗?

为了搞清这个问题,我们就继续阅读今天的文章吧。

热量限制与雷帕霉素:殊途同归?

雷帕霉素(Rapamycin,RA),是一种大环内酯类化合物,最早是从复活节岛土壤中的链霉菌中分离出来。

 

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雷帕霉素抑制mTOR,但作为药物,雷帕霉素本身被称为“免疫抑制剂”,用于器官移植后抑制免疫反应,也有用在抗真菌的使用。

身体细胞在“生长”和“维护”两个选项中不断取舍和平衡,两者在生理活动中是对立的。

当宏量营养充裕,细胞处在生长模式,当营养缺乏,细胞会把营养留给最基本的生理功能而不是生长。

mTOR是细胞的营养“感应器”,当宏量营养卡路里充足,mTOR对细胞传递的信号是“生长”信号。

相反,当卡路里不足,mTOR会传递“维护”信号,让细胞循环再用有限的资源,修复损坏的细胞组织。

临床上虽然称雷帕霉素为“免疫抑制剂”,但近年研究证据发现,这并不准确,雷帕霉素只是调整免疫反应,抑制过度的免疫反应

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但在过多衰老细胞和癌细胞出现时,雷帕霉素是“免疫促进剂”,加强免疫系统的作用。

人类研究发现,雷帕霉素可以加强老年人的抵抗力,减少感染风险

骨骼肌的自噬能力,会随着年龄增长而减退,逐渐赶不上蛋白质错误折叠或者细胞受损的速度,于是就会导致肌肉功能下降。

如果mTORC1被长期激活,会抑制机体自噬,加速骨骼肌衰老

RA和热量限制(CR)都以mTORC1为靶点,抑制营养感应途径的活性,从而减轻了蛋白质合成负担,并促进了细胞自噬,延缓了衰老。

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“条条大路通罗马”,虽然热量限制和雷帕霉素都能抑制mTORC1,但是它们走的道路却是不同的。

已经有研究发现,CR和RA的作用并不完全一致,比如糖耐量,CR会改善糖耐量,而RA却会损伤糖耐量。

科学家们开始怀疑,雷帕霉素并不是单纯的热量限制模拟物,那么,它们在不同的道路上行驶,是否也有着不同的目的地呢?

为了回答这个问题,科学家们把焦点转向了骨骼肌。

发表在Nature子刊上的这篇研究,让我们更加深入了解到了二者的不同

热量限制与雷帕霉素对骨骼肌的影响

研究者们选择了15个月或20个大的老年小鼠进行实验,将他们分为CR组,雷帕霉素RA组,以及啥都不做的对照组。

 

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研究者把这些老年小鼠一直养到了30个月大,20-30月龄就相当于小鼠的老年时期了。

也就是说,研究涵盖了小鼠的整个肌肉减少症的发展时期。

→热量限制减少脂肪,肌肉量没有差异

小鼠在适应了CR饮食之后,它们的食物摄入量逐步减少,体重随之明显下降,而且脂肪的比例减少得比肌肉多

随着年龄的增长,体脂肪量的减少,使得CR小鼠和对照小鼠在30个月大时的脂肪差异缩小,而两组小鼠的肌肉量却没有显著差异

研究者对小鼠进行了握力测试,结果发现,无论是CR组还是对照组的小鼠,随着年龄的增长,其绝对握力都在衰退。

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这说明,CR并没有避免骨骼肌的老化

但通过长期观察,CR小鼠表现出了更好的倒挂时间和跑动活跃度,这表明CR小鼠的相对握力(考虑了体重)得到了提高,骨骼肌的功能有所改善。

→CA和RA促进肌肉从快肌纤维向慢肌纤维转变

所有组的小鼠,都随着年龄的增长,而肌肉力量不断地衰退,而且速度和程度也大致相同。

但研究者对肌肉纤维进行分析后发现,CR和RA促进了肌肉组织由快肌向慢肌转变

蓝色是慢肌纤维,黄色、棕色、绿色都是快肌纤维,可以看到热量限制让慢肌纤维增加,快肌纤维减少

快肌与爆发力有关,而慢肌与耐力有关,慢肌纤维对与年龄相关的变化有更强的抵抗力。

这也说明,CR和RA是能够改善整体骨骼肌功能,除此此外,RA还增大了两种快肌纤维(IIA和IIX)的尺寸。

→CR和RA诱导不同的转录组变化

为了研究长期CR和RA对骨骼肌影响的不同,研究者们又对CR组,RA组和对照组小鼠的四种不同肌肉进行了mRNA测序。

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研究者先分别找出了由年龄增长、热量限制和雷帕霉素治疗引起的基因表达改变。

通过比较这些影响,发现CR和RA处理所引起的基因表达模式,存在明显的区别:

RA主要是逆转了跟年龄相关的基因表达的变化,而CR则增强了这些变化。

尽管两种方法都有一些共同影响基因的趋势,但大部分情况下,它们对基因的调控方向是相反的,如在脂肪代谢和胰岛素信号通道等方面。

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研究者们选择了mTORC1持续激活的特异性肌肉TSC1基因敲除小鼠(TSCmKO小鼠)进行实验。

结果发现,虽然CR没有降低小鼠肌肉中mTORC1活性,但它明显改善了整体的肌肉耐力和协调性,这一效果与基因型无关。

也就是说,CR能够绕过mTORC1途径,来保护骨骼肌的功能

→CR与RA联用,1+1>2

考虑到CR和RA对抗衰老骨骼肌都有积极作用,但二者作用机制不同,研究人员尝试将它们联合使用,以期望获得更好的效果。

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他们比较了只进行CR的小鼠,和同时应用CR和RA的小鼠,发现联合使用两者,并没有改变CR单独使用时,发生的全身脂肪和骨骼肌量减少的状况。

热量限制和雷帕霉素联合使用,具有许多效果,其中许多是累加的。

然而有趣的是,不同肌肉对这两种干预措施的反应是不同的,在比目鱼肌中,二者的联合使用,产生了互相增效的效果

CR单独使用时可增加小鼠的相对肌肉质量,单独使用RA时则无显著效果,但二者联用时,却进一步提升了相对肌肉质量,从而更有效地抵抗骨骼肌的衰老

这一结果表明,RA并不仅仅是模拟CR的一种替代品,而是一种独立于CR的另类抗衰老策略。

关键的瘦龙说

热量限制(CR)是抗衰老领域中的热点话题,出于对健康长寿的本能追求,人们从来没有放弃抗衰老的秘密。

尽管其背后的生物学机制并未完全明晰,我们还是非常希望通过对其深入研究和应用来克服衰老。

正因为这样,雷帕霉素作为另一种抗衰老策略出现,因其能够模拟热量限制的某些效果,在抗衰老领域产生了极大吸引力。

但是Nature的研究表明,过去被认为可以取代热量限制的雷帕霉素,可能会在抗衰老研究领域开辟新的方向。

也许,这项研究的真正重要性,不单是揭示了雷帕霉素和热量限制联合使用能带来更好的效果。

更重要的是,它提醒我们,不应该僵化地看待研究结果。

认知的发展是螺旋向上的过程,我们将继续紧跟最新的科学进展,不断更新和修正我们的认识。

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