如何实现抗衰老和抗癌的双赢？

癌症，是一个沉重的话题；

衰老，是另一个沉重的话题。

我们既不愿意得癌症，也不愿意感受衰老。

我们为什么会得癌症，一个主要的原因就是我们越来越长寿。

今天跟大家分享一个大家都会感兴趣的话题，如何实现抗衰老和抗癌的双赢。

癌症和衰老，是一体两面

衰老和癌症在动物中普遍存在，两者看似相反却相互关联。癌症源于细胞的不受控增殖；而衰老涉及细胞丢失和退化。

这里要提到一个词——拮抗多效性。

这个概念最初是由乔治·C·威廉姆斯（George C. Williams）于1957年提出，作为衰老的进化解释。

图片来自https://www.azquotes.com/

它指的是，单个基因会对多个性状产生影响，其中某些性状在生命早期对适应性有利，而另一些性状在生命晚期对适应性有害。

例如端粒，端粒是细胞分裂的见证者，每次细胞分裂，端粒都会被磨短，当它短到一定程度时，细胞便会失去分裂能力。

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这是生命为阻止细胞无限增殖成肿瘤，而设置的屏障。但这一屏障也导致了组织再生能力的逐渐丧失，加速了衰老的脚步。

因此，强大的抗癌作用是生命早期的一大优势，而后期组织再生的损害则是进化“接受”的代价。

进化更重视抗癌，而非抗老

从达尔文进化论的角度看，自然选择的核心是能否成功繁殖，因此， 抗击癌症比抗衰老更重要。

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癌症可能在年轻阶段就致命，直接影响繁殖机会，因此进化必须优先发展抗癌机制。①

而衰老，大多发生在繁殖年龄之后，对基因的传递影响较小，因此抗老压力远低于抗癌。

也就是：进化并不关心个体能否健康到80岁，而是关心能否顺利繁殖到下一代。

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这就是为什么——身体很多抗癌机制，虽然保护了年轻个体，却为年老时的衰老埋下了伏笔。

抑制癌症，延缓衰老，如何双赢

癌症和衰老是如此地朝着两个方向发展，那能不能存在一种方式，让他们保持平衡，实现共赢呢？

有不少研究者，对此也做了探索性的实验，今天就跟大家分享一些研究的成果。

→曲美替尼联合雷帕霉素，效果更好

雷帕霉素（rapamycin）是一种已知的抗衰老药物，主要通过抑制mTORC1信号通路发挥作用。

雷帕霉素对mTORC1通路的抑制，会降低蛋白质合成和细胞生长，促进自噬过程，在多个实验模型中展现了延长寿命的显著效果。

图片来自https://www.mpg.de/

曲美替尼（trametinib），它通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，中断细胞内信号传递的级联反应，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。

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曲美替尼和雷帕霉素，这两种药物单独使用时都能延长小鼠的寿命，而联合使用时效果更好，具有累加性。②

在这项研究中，对雄性和雌性小鼠进行了雷帕霉素、曲美替尼单独以及联合治疗。

在确定了有效剂量后，研究者开始对6个月大的小鼠进行长期的药物治疗，并测量它们的生存率、健康状况、大脑代谢和整体健康等状况👇

曲美替尼单独治疗显著延长了雄性和雌性小鼠的中位寿命，分别增加了10.2%和7.2%。

曲美替尼联合雷帕霉素的联合治疗，进一步增加了生存率，雌性小鼠的中位和最大寿命分别增加了34.9%和32.4%，雄性小鼠分别增加了27.4%和26.1%。

与单独治疗相比，曲美替尼联合雷帕霉素联合治疗，24个月大的雌性和雄性小鼠的肝脏、脾脏肿瘤数量显著减少了。

肝脏、脾脏肿瘤的形成，雄性和雌性小鼠，也呈现显著减少的趋势。

对脾脏肿瘤进展进行纵向分析，显示联合治疗的小鼠在12、18和24个月大的时候，脾脏肿瘤数量较低，而且没有随着年龄增加而显著增加。

另外，曲美替尼联合雷帕霉素的联合治疗，还显著减少了24个月大，雌性小鼠纹状体中激活的微胶质细胞和星形胶质细胞的密度，表明联合治疗减少了大脑的炎症。

在血浆中，联合治疗显著降低了多种促炎因子的水平，如如TNF、IL-17a、IL-23r和TGFα。但这种降低，在雌性小鼠中更为显著。

在安全性方面，曲美替尼在较低剂量下即可发挥抗衰老作用，而且没有明显副作用；

雷帕霉素在单独使用时引起了一些副作用，例如肝脏中脂肪积累增加、睾丸退化但在两者联合使用时，并没有加剧这些副作用。

因此，两者的联合使用在安全性方面是可行的，比单独使用雷帕霉素或许更安全。

→Senolytic化合物，清除衰老细胞

Senolytic是一类能够选择性清除衰老细胞（senescent cells）的化合物。

常见的组合有达沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（Quercetin）、非瑟酮（Fisetin）、Navitoclax(ABT-263）等。

Senolytic通过靶向这些衰老细胞，诱导其凋亡，从而减少衰老细胞的数量，改善健康状况并延长寿命。

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在衰老细胞中，OXO4FH与p53TAD2的相互作用，使得衰老细胞能够在体内长期存活。（p53基因位于人类第17号染色体上，是一种非常重要的肿瘤抑制基因。）

这种机制在一定程度上解释了为什么衰老细胞能够在组织中积累，进而导致组织功能下降和衰老相关疾病的发生。

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下面这项研究介绍了FOXO4-DRI 这种 senolytic 药物，它通过干扰衰老细胞中 p53 和 FOXO4 之间的相互作用，选择性地诱导衰老细胞凋亡。③

一些癌症治疗手段，如化疗药物会使细胞进入衰老状态，但这些衰老的癌细胞可能会逃脱并导致癌症复发。

Senolytic药物可以靶向清除这些衰老的癌细胞，从而减少癌症复发的可能性。④

研究者使用了 ABT-263（Navitoclax）ABT-263 ，通过破坏 BCL-XL 与 BAX 的相互作用，释放 BAX，从而激活细胞凋亡，来靶向清除这些衰老细胞。

在小鼠模型中，顺铂（研究中使用的一种化疗药物）和 ABT-263 的序贯治疗显著延迟了肿瘤复发，延长了小鼠的生存时间，而且两轮序贯治疗的效果优于单轮治疗。

当然，Senolytic药物通过清除衰老细胞，减少一系列促炎因子SASP的分泌，从而改善肿瘤微环境。

间接增强机体对肿瘤的免疫监视和清除能力。

→热量限制

热量限制，是我们可以在日常生活中做到的，通过多种机制发挥抑制癌症和延缓衰老的作用。

长期的热量限制，可以降低胰岛素样生长因子1（IGF-1）的浓度。

IGF-1是一种促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的生长因子，其水平的降低有助于减少癌细胞的生长和扩散。⑤

热量限制也能够降低体内的炎症水平，从而降低癌症的风险。⑥

在延缓衰老方面的机制，哥伦比亚大学的研究发现，热量限制可以减缓健康成年人的衰老速度2~3%（研究中用DunedinPACE指标），这意味着死亡风险降低了10%~15%。⑦

热量限制也能够激活AMPK信号通路、降低氧化应激等方式延缓衰老。

关键的瘦龙说

细胞衰老是一种在进化上保守的方式，在年轻生物体中，可阻止受损细胞增殖，能起到抗肿瘤的作用。

但随着个体的衰老，这种方式会慢慢转化为一种“双刃剑”。

一方面失去原有的抗肿瘤能力。

另一方面会分泌一系列促炎因子（SASP），不仅促进肿瘤的生长，还可能加速多种与年龄相关的疾病发展。

但是，我们可以通过一些方式，达成一种双赢，一种相对的均衡状态。

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